ABCC8
Uwaga! Podany czas jest czasem orientacyjnym, który niekiedy może ulec wydłużeniu, gdy kontrola jakości wskaże potrzebę powtórzenia jakiegoś etapu analizy.
Gen ABCC8 koduje receptor sulfonylomocznika 1 (SUR1), podjednostkę regulatorową ATP-wrażliwych kanałów potasowych w komórkach β trzustki. Warianty patogenne prowadzą do wrodzonej hiperinsulinemicznej hipoglikemii niemowląt lub, zależnie od typu wariantu, do cukrzycy noworodkowej oraz cukrzycy typu MODY12. W badaniu dzięki technologii NGS (sekwencjonowanie genomowe) analizujemy pełną sekwencję kodującą genu, w tym również warianty typu CNV (insercji/delecji eksonów).
Co robi ABCC8
ABCC8 należy do nadrodziny transporterów ABC (wiążących ATP) i koduje białko SUR1 z podrodziny MRP. Białko pełni funkcję regulatora ATP-wrażliwych kanałów potasowych (KATP) oraz wydzielania insuliny w komórkach β trzustki. Sprawny kanał KATP wiąże stan metaboliczny komórki z uwalnianiem insuliny w odpowiedzi na poziom glukozy; warianty patogenne ABCC8 zaburzają tę regulację, prowadząc do nadmiernego lub niedostatecznego wydzielania insuliny zależnie od charakteru wariantu.
Hiperinsulinemiczna hipoglikemia i cukrzyca uwarunkowana genetycznie
Warianty patogenne ABCC8 zaburzają funkcję kanału KATP w komórkach β trzustki. Warianty prowadzące do utraty funkcji kanału powodują niekontrolowane, nadmierne wydzielanie insuliny i wrodzoną hiperinsulinemiczną hipoglikemię niemowląt (OMIM #256450), objawiającą się ciężką, nawracającą hipoglikemią w okresie niemowlęcym; ciężkie postacie mogą wymagać intensywnego leczenia, a niekiedy częściowej lub całkowitej pankreatektomii. Warianty działające w przeciwnym kierunku wiążą się z cukrzycą noworodkową, przemijającą (TNDM) lub utrwaloną (PNDM), oraz z cukrzycą typu MODY12. Ponieważ mechanizm i obraz kliniczny zależą od konkretnego wariantu, interpretacja wyniku wymaga korelacji z obrazem klinicznym i konsultacji specjalistycznej.
Sposób dziedziczenia
Sposób dziedziczenia zależy od jednostki chorobowej. Hiperinsulinemiczna hipoglikemia niemowląt dziedziczy się najczęściej autosomalnie recesywnie, co oznacza, że do wystąpienia objawów konieczne jest uszkodzenie obu kopii genu. Cukrzyca noworodkowa oraz cukrzyca typu MODY12 dziedziczą się autosomalnie dominująco, gdzie wariant w jednej kopii genu może wywołać chorobę.
Interpretacja badania
Wykryto wariant patogenny lub prawdopodobnie patogenny, co wspiera rozpoznanie zaburzenia uwarunkowanego genem ABCC8 (hiperinsulinemicznej hipoglikemii lub cukrzycy o podłożu genetycznym). Interpretacja zależy od typu wariantu oraz liczby uszkodzonych kopii genu. Wskazana konsultacja genetyczna, opieka diabetologiczna lub endokrynologiczna oraz rozważenie badania krewnych.
Nie wykryto wariantu patogennego lub potencjalnie patogennego w genie ABCC8. Nie wyklucza to predyspozycji uwarunkowanej innymi genami; przy obciążonym wywiadzie rozważ szerszy panel.
Uzyskany wynik nie przeszedł wewnętrznej kontroli jakości. Wymaga ponownego przesłania materiału do badania.
Źródła i bazy danych: OMIM 600509 · ClinVar · NCBI Gene · Orphanet · MedlinePlus
Panele zawierające ten gen
Ten gen jest też badany w ramach szerszych paneli.
Metodologia badania
Informacja na temat metody badania: W pierwszej kolejności, z pobranej próbki krwi lub z bloczka parafinowego izolowany jest kwas deoksyrybonukleinowy (DNA), którego jakość i ilość jest określana w analizie spektrofotometrycznej i fluorymetrycznej. Po mechanicznej lub enzymatycznej fragmentacji, DNA jest wykorzystywany do stworzenia biblioteki, umożliwiającej oznaczenie, a następnie zsekwencjonowanie i analizę genów, które zostały wybrane w ramach zleconego panelu. Otrzymana biblioteka jest sekwencjonowana na sekwenatorze nowej generacji. Otrzymane wyniki zostają następnie poddane analizie bioinformatycznej i interpretacji klinicznej. Warianty genetyczne są identyfikowane z wykorzystaniem Burrows-Wheeler Aligner. Test umożliwia wykrycie 100% substytucji i 95% małych insercji i delecji.
Informacja na temat klasyfikacji wariantów: W raporcie z badania przedstawiana jest informacja na temat wariantów zaklasyfikowanych jako warianty „potencjalnie patogenne” i „patogenne”, z uwagi na ich potencjalne znaczenie kliniczne. Zidentyfikowane warianty są klasyfikowane do następujących kategorii:
Wariant patogenny: znaleziona zmiana w sekwencji genu ma bezpośredni związek z powstawaniem choroby. Równocześnie, niektóre zmiany patogenne mogą nie mieć pełnej penetracji, tj. pojedyncza zmiana może być niewystarczająca do wywołania pełnoobjawowej choroby.
Wariant potencjalnie patogenny: znaleziona zmiana w sekwencji genu jest z dużym prawdopodobieństwem związana z powstawaniem choroby, jednakże udowodnienie tego związku nie jest możliwe w oparciu o aktualnie dostępne dane naukowe. Potwierdzenie patogenności wariantu wymaga dodatkowych badań i dowodów; nie można wykluczyć, że dalsze badania wykażą, że znaleziona zmiana ma niewielkie lub żadne znaczenie kliniczne.
Wariant o nieznanej patogenności: w oparciu o aktualnie dostępne dane naukowe nie ma możliwości określenia znaczenia znalezionej zmiany.
Wariant potencjalnie łagodny: znaleziona zmiana w sekwencji genu najprawdopodobniej nie ma związku z powstawaniem choroby, jednakże w oparciu o aktualnie dostępne dane naukowe nie ma możliwości potwierdzenia łagodności zmiany. Potwierdzenie klinicznego znaczenia wariantu wymaga dodatkowych badań i dowodów; nie można wykluczyć, że dalsze badania wykażą, że znaleziona zmiana ma znaczenie kliniczne i prowadzi do rozwinięcia choroby.
Wariant łagodny: znaleziona zmiana nie ma związku z powstawaniem choroby.
Zidentyfikowane warianty genetyczne klasyfikowane są w oparciu o wytyczne opracowane przez American College of Medical Genetics and Genomics i American Association for Molecular Pathology (S. Richards, Genet Med. 2015 May;17(5):405-24). W klasyfikacji wariantów brane są pod uwagę następujące kryteria:
- wcześniejsza identyfikacja wariantu u osób obciążonych chorobą
- wpływ wariantu na powstawanie funkcjonalnego produktu genu określony w analizach bioinformatycznych oraz potwierdzony w badaniach in vitro/in vivo
- lokalizacja wariantu (ekson/intron, domena funkcjonalna)
- zmiana de novo/dziedziczna
- częstość występowania wariantu w populacji ogólnej (każdy wariant występujący z częstością >5% zgodnie z Exome Sequencing Project, 1000 Genomes Project lub Exome Aggregation Consortium jest klasyfikowany jako zmiana łagodna)
- częstość występowania wariantu w populacji ogólnej w stosunku do populacji osób chorych
Ostateczna klasyfikacja wariantów prowadzona jest w oparciu o sumę wymienionych kryteriów. Przeszukiwane bazy danych obejmują: 1000GP, ClinVar, ConsensusPathDB, Exome Aggregation Consortium, Exome Variant Server, FATHMM, GO (Gene Ontology), GTEx (Genotype-Tissue Expression), GWAS (Genome Wide Association Study), HGMD, KEGG, MetaLR, MetaSVM, MutationAssessor, MutationTaster, OMIM, PolyPhen-2, PROVEAN, SIFT, SnpEff, dbNSFP, UniProt, VEP (Variant Effect Predictor).
Ograniczenia badania:
Wszystkie technologie sekwencjonowania mają swoje ograniczenia. Zlecane badanie jest wykonywane z wykorzystaniem sekwencjonowania nowej generacji (NGS) i ma na celu zbadanie regionów kodujących i splicingowych zleconych genów. Chociaż stosowane techniki sekwencjonowania oraz późniejsze analizy bioinformatyczne są ukierunkowane na ograniczenie znaczenia sekwencji pseudogenów, to jednak obecność wysoce homologicznych sekwencji genowych może nadal sporadycznie zakłócać zdolność identyfikacji patogennych alleli, jak i delecji/duplikacji. Sekwencjonowanie Sangera jest metodą wykorzystywaną do potwierdzania wariantów, które uzyskały niższe parametry jakości. Analizy delecji/duplikacji wskazują na zmiany ilościowe DNA obejmujące minimum jeden ekson i zawsze wymagają potwierdzenia innymi metodami (qPCR lub MLPA). Wykonane analizy nie są przeznaczone do wykrywania pewnych typów zmian genomowych, jak translokacje, inwersje, mutacje dynamiczne (np. zwiększenie ilości powtórzeń trzynukleotydowych), zmian w regionach regulatorowych czy intronowych. Jeśli raportowane jest zwiększenie liczby powtórzeń dwu- czy trzynukleotydowych, to trzeba założyć, że dokładna liczba powtórzeń nie jest precyzyjna. Przeprowadzane badanie nie jest przeznaczone do wykrywania mozaikowatości somatycznych, a analizy mutacji somatycznych powinny być prowadzone w kontekście sekwencji DNA germinalnego.
Nie ma możliwości wykluczenia obecności mutacji w genach i rejonach innych niż objęte wykonywanym badaniem, a także zmian liczby kopii genu. Raport z badania zawiera informację na temat zmian w sekwencji genów zidentyfikowanych w oparciu o porównanie z aktualnymi sekwencjami referencyjnymi zdeponowanymi w bazach danych NCBI Nucleotide i Ensembl. Testy są opracowywane w Warsaw Genomics do celów klinicznych. Wszystkie otrzymywane wyniki badań są interpretowane i analizowane przez ekspertów naukowych i medycznych Warsaw Genomics.
Zamów badanie pojedynczego genu
Bez skierowania — zamów online, pobierz materiał w domu.
Zamów badanie